吴良跟从朱元璋攻取滁、和,又在采石这个地方与康茂才大战,最终攻克了太平、溧水、溧阳,又平定了集庆,他都立下许多功劳。后来,又很从大将军徐达攻取镇江、常州,镇守丹阳。他还与赵继祖等人进攻江阴,当时张士诚把军队驻扎在秦望山,吴良派兵去攻打,把这个地方夺了回来,于是顺势又攻下江阴,朱元璋当即命令他为指挥使,负责镇守江阴。
当时张士诚占据吴地,横跨淮东、浙西,兵多粮足。江阴作为兵家必争之地,背后就是长江,扼守着南北咽喉之地。张士诚多次用金帛来犒劳他的将士,想要夺取江阴。
朱元璋对吴良说:"江阴,是我东南的一道屏障,你管理好士卒,不要收留外来之人,也不要接纳前来投靠之人,不贪图小利,不要和他交战,只要做到保境安民就可以。"
吴良奉命之后谨慎行事,提前准备防御并修补好城墙。大败进犯的敌军,进升为枢密院判官。张士诚曾大举率兵来犯,船只数量多的可以把江面给遮住,他的大将苏同佥驻守在君山,负责指挥进兵。吴良派遣他的弟弟吴祯率兵在北门与其交战,但私下里悄悄地派命元帅王子明,带领精兵从南门出击,他们共同夹击敌人,大败张士诚的军队,俘获斩杀的人非常多。